הקו הפתוח 03-6781481
Menu

אסטרטגיות טיפוליות עתידיות


מתוך גליון 22 מדצמבר 2010 של בטאון העמותה "פתיתים"


פרופ' אהרן לרנר, מומחה לגסטרואנטרולוגית ילדים ומבוגרים, מרכז רפואי כרמל,
ביה"ס לרפואה ע"ש רפפורט, הטכניון - מכון טכנולוגי לישראל, חיפה.

 

פרופ' אהרן לרנר טוען, שכדי להבין את ההגיון שעומד מאחורי אסטרטגיות טיפוליות שיינקטו בעתיד, הן למניעה והן לטיפול, יש להבין בדיוק איך מתפתחת מחלת צליאק. משמע: כל התהליך, ממישור החיטה ועד הרצף המדוייק של המאורעות המחלה, עד רמת המולקולה והתא, שלב אחר שלב, וכן הבנת סיבוכיה.

הבשורה המשמחת היא, שקיים כיום ידע רב על כל שלב בהתהוות המחלה. עכשיו נערך מחקר קדחתני, תוך בחינת אסטרטגיות טיפוליות חכמות, הנגזרות מן הידע על כל אחת מה"תחנות" בהתפתחות המחלה.

במאמר זה מסביר פרופ' לרנר את ההגיון שמאחורי החיפוש אחר אסטרטגיות טיפוליות חדשות למחלת צליאק.

 

מחלת צליאק היא אחת המחלות האוטואימוניות השכיחות ביותר וקיים לגביה ידע עצום. חשוב לציין, שהמחלה אינה "פורצת" ביום אחד. היא מתפתחת בשלבים. כידוע, איבר המטרה שבו פוגעת המחלה הוא המעי הדק. בשלב הראשון - הכל תקין, אך מתחילים להסתנן תאי דלקת לתוך הרירית של המעי. בהדרגה, ה"קריפטה" [החלק השקוע] מתארכת וה"אצבעות" [הסיסים - החלק הבולט] מתחילות להיעלם. בשלב הבא, הסיסים נעלמים ונצפים רק שקעים, כך שברור ששטח פני הספיגה ירוד ביותר, דבר התורם לתמונה הקלינית של המחלה ולסיבוכיה.

אז איך מתפתחת המחלה?

בפרק זה נדון בגנטיקה של הצליאק, בגלוטן עצמו, בדרך שעושה הגלוטן מחלל המעי, דרך הרירית, לתת-רירית, שם הוא פוגש את התאים מחוללי המחלה, ובשלבי התפתחות המחלה וסיבוכיה.

הגורם המפעיל: החיטה

החיטה מופיעה בהיסטוריה האנושית לאורך מאות אלפי שנים. אבל, בבחינת הגנטיקה של החיטה, מסתבר שהחיטה המקורית שאכלו קדמונינו, לא הכילה כמעט גלוטן. בתהליך האבולוציה של החיטה ובהכלאות שונות, רכיב הגלוטן הלך וגדל. ומכאן תיגזר אסטרטגיה טיפולית.

קרה משהו בהתפתחות החיטה של ימינו, שגרם לכך שיש בה יותר רכיבים טוקסיים וגלוטן. חשוב להדגיש, שהגלוטן הוא רכיב מאוד חשוב בחיטה: 80% מחלבוני החיטה הם גלוטן. משמעות הדבר היא, שאסטרטגיה של הורדת כל הגלוטן מהחיטה לא תצליח אף פעם, כי הלחם שייאפה מחיטה כזאת לא יהיה לחם, והחיטה לא תהיה חיטה. או, במילים אחרות: התוצר יהיה בלתי אכיל.


אסטרטגיה טיפולית 1: לחזור לחיטה של פעם

אסטרטגיה זו מבוססת על העובדה, שהחיטה הקדמונית שנמצאה, למשל, בכדים פרהיסטוריים או באיזורים מדבריים ונמצאת במאגרים שונים, אינה מכילה כמעט רכיב טוקסי של גלוטן. יתכן לנצל מאגרים אלה כדי להחזיר לשימוש את החיטה הקדמונית וכך למנוע את כל התהליך.

הרכב הגלוטן

מולקולת הגלוטן גדולה מאד ומכילה הרבה מרכיבים חלבוניים. ביניהם גליאדין וחלבונים אחרים. המדענים מכירים ומזהים היום את המבנה של כל אחד מחלבונים אלה. בתוך כל המולקולה של הגלוטן נמצא מרכיב חלבוני קטן מאוד, שהוא זה ש"עושה את כל הצרות" לחולי צליאק. הוא מוכר למדענים היטב והם יודעים איך לזהות אותו. ליתר דיוק, היום ידועים שני מקטעים חלבוניים: אחד טוקסי והשני אימונוגני [מפעיל את מערכת התקיפה של המעי], שהם מחוללי המחלה. מכאן תיגזר אסטרטגיה טיפולית נוספת.


אסטרטגיה טיפולית 2: הוספת פולימר לקמח ש"יחנוק" את הרכיב הטוקסי לפני כניסתו לגוף
 
היות שבלתי אפשרי להרוס את הגן שגורם לגלוטן להיווצר בחיטה, יש נסיונות לקחת חומרים שונים שייצמדו רק לקטע הטוקסי בתוך המולקולה הגדולה של הגלוטן וכך יבטלו את השפעתו, תוך שמירה על הגלוטן ותכונותיו ביצירת מאפים.

בחיות כבר נעשו מחקרים עם פולימרים שעורבבו בקמח החיטה הרגיל בשלב הכנת הבצק, מתוך מחשבה שבמאפיות, למשל, יבצעו את הערבוב הזה, וחולי צליאק יוכלו לצרוך לחם מחיטה שעורבב בו הפולימר המנטרל הזה.


הנושא המרתק: הגנטיקה של מחלת צליאק

א. האם המחלה מתחילה ברחם?

בשנים האחרונות מדברים על חשיפת התינוק לגלוטן תוך כדי הנקה, כדי ליצור חיסון של גופו מפני התפתחות אי הסבילות האופיינית לחולי צליאק, בתינוקות שיש להם נטייה גנטית, כלומר קרובים מדרגה ראשונה שאובחנו כחולי צליאק. המטרה היא להשרות [לחולל] סבילות לגלוטן בתינוקות בני שלושה עד שישה חודשים. אך מסתבר, שלמרות שלכאורה העובר אינו "אוכל" בהיותו ברחם, התפתחות הצליאק עשויה להתרחש כבר ברחם האם. מספר עבודות מחקר מצביעות על כך, שהגנטיקה מתחילה לעבוד כבר כשהעובר ברחם, לא רק כשהאם היא חולת צליאק, אלא גם כאשר רק האב נושא את המחלה. בשני המקרים נמצאו תינוקות שנולדו במשקל ובגודל נמוכים מהנורמה ועם שכיחות גבוהה יחסית של מחלות שונות. חוקרים מנסים לבדוק מה קורה ברחם והאם רכיבי הגלוטן הנצרכים על ידי האם מגיעים למי השפיר או נמצאים בנוזל הזרע / זרע הנתרם על ידי האב החולה. נושא זה עדיין נתון לוויכוח.

ב. היבטים נאורולוגיים, התנהגותיים ופסיכולוגיים

במחקר שבוצע בשנת 2005 נמצא ששכיחותן של היפראקטיביות ובעיות למידה ושל מיגרנות וכאבי ראש בילדים עם צליאק גדולה במידה ניכרת בהשוואה לילדים באוכלוסיה הכללית. במחקרים רבים שנעשו בנושא זה מוצגת תמונה של מחלות נאורולוגיות שונות הקשורות בילדים עם צליאק. בין החוקרים קיימת היום סברה, שבעצם צליאק אינה מחלה אחת, אלא ספקטרום מאוד רחב של תסמינים, המתבטאים במערכות חוץ-מעיות, ובחלק מהן יש תופעות נאורולוגיות.

כך, למשל, מראות עבודות חדשות, עליהן עובדות מספר קבוצות של חוקרים בעולם, שחלבון ה-tTG נמצא במוח, ולא זו בלבד, אלא שבמוח יש שקיעה של קומפלקסים מכילי tTG . תחום מחקר זה הוא חדש ומסקרן מאוד.

ג. גנטיקה אוטואימונית

מחלת צליאק היא, כידוע, אוטואימונית. מעצם הגדרה זו נגזר, שתמיד קיים ברקע גורם גנטי וסביבתי. הגנטיקה היא הופעת המחלה במשפחה. כאן יש חשיבות רבה למחקרים בתאומים זהים, שבהם המטען הגנטי שווה ואחוז המקרים בהם שני התאומים לוקים באותה מחלה עשוי להצביע על עוצמת המרכיב הגנטי שבאותה מחלה. כך, למשל, במחלות אוטואימוניות כמו סוכרת נעורים ומחלת קרוהן, נחשב האלמנט הגנטי למאוד גבוה, מפני שבתאומים זהים התגלה שיעור של כ-30% שבהם שני תאומים לוקים במחלה. ומה קורה בתחום זה בצליאק? כאן מצאו החוקרים 75% (!) שיש ביניהם התאמה גנטית למחלת צליאק. והמשמעות היא: לגנטיקה יש משקל גדול במחלת צליאק. לכן, תחום זה נחקר לעומק, בנסיון לאתר אסטרטגיות אבחנתיות ואולי בעתיד טיפוליות לצליאק.

ד. אלו גנים אחראים לצליאק?

לפי הידוע, צליאק לא יכול להתרחש אלא למי שיש לו גנים מסוג HLA המסומנים כ-DQ2  ו-DQ8. אך כבר היום מסתבר, שהמסקנות אינן מוחלטות כל כך. בישראל, למשל, טרם הוצגו תוצאות של מחקר שיאשש את הנתונים שהוצגו בצפון אמריקה ובאירופה, לפיהם ל-95% מחולי הצליאק היה ה-HLA הזה. כיום נערכות עבודות בעניין זה בישראל ומסקרן מאוד לראות אלו נתונים יעלו מתוכן.

בנוסף לכך, מסתבר שהגניםDQ2  ו-DQ8 אינם מאפיינים בלעדיים של חולי צליאק והם נמצאים בכ-30% מהאוכלוסיה הכללית. מיפוי גנטי מצביע על כך, שרק מיעוטם של בעלי הגנים האלה ( כ-1% מהאוכלוסיה הכללית), יחלו בסופו של דבר בצליאק.

המסקנה העולה מכך היא, שכנראה גנים נוספים עשויים להיות אחראים להופעת המחלה. ואמנם רוב הגנטיקאים סבורים היום שה-HLA DQ2 ו-DQ8 אינם המרכיב העיקרי בגנטיקה של הצליאק.

הטכנולוגיות הקיימות היום מאפשרות סריקה מלאה של כל הגנים של חולי צליאק וחיפוש אחר גנים נוספים ששכיחותם גבוהה. עד כה אותרו מספר גנים, המוכרים היטב לחוקרים, אשר תפקידם מוגדר בתחום הדלקתי והאימונולוגי.

מחקר זה נמצא בראשית דרכו. המטרה העתידית היא, שכאשר יהיה מידע אודות כל הגנים שמופיעים בשכיחות גבוהה בצליאק, יתכן שתתאפשר בדיקה גנטית, אשר תחליף את הבדיקה הסרולוגית ואף את הביופסיה הנדרשת כיום מהמעי הדק לאבחון המחלה. אבל זה, כאמור, חזון עתידי ורחוק.


מה קורה בגוף של חולה צליאק מרגע החשיפה לחיטה ועד לתגובה הדלקתית של התאים?


שלב ראשון: אוכלים חיטה

החיטה מכילה גלוטן, שמגיע למעיים. חלק מהגלוטן הזה חודר בין תאי האפיתל של המעיים. לפי הידוע לנו היום, אצל חולי צליאק הפתחים הבין-תאיים האלה עבירים יותר מבאלה שאינם חולי צליאק. זה נקרא: עבירות או חדירות מוגברת. לכן, למרות שמולקולות חלבון הגלוטן יחסית גדולות, בחולי צליאק הן מצליחות להיכנס בין התאים.

עובדה זו חשובה, כי מכאן תיגזר אסטרטגיה טיפולית חדשה.


אסטרטגיה טיפולית 3: סגירת המעברים או צמצומם

ידוע על למעלה מ-30 חלבונים המעורבים רק במעבר הזה בין תאי האנטרוציטים (ראו להלן), בחדירות הזאת. אחד מהם נקרא: זונולין. כיום כבר קיימים נסיונות לייצור תרופות או חומרים שיהיו אנטי-זונולין ויגרמו להפחתה או לסגירה של המעברים האלה, וכתוצאה מכך ייכנס פחות גלוטן לגוף. כבר קיימת עבודה שנעשתה בנושא זה על 16 מבוגרים. למרות שחל שיפור קליני בנחקרים, שיטות המחקר לא מאפשרות להסיק מסקנות ברורות לגבי השפעת התרופה על עבירות המעיים.

שלב שני: התפרקות ל-33 חומצות אמינו

מבלי להיכנס לפרטי התהליך הביו-כימי, נתאר שלב זה כך: הגלוטן שמגיע למעיים מתפרק, ובסוף תהליך הפירוק נוצר חלבון המורכב מ-33 חומצות אמינו (שהן, כידוע, אבני היסוד של החלבונים). חלבון זה אינו מצליח לעבור פירוק נוסף. שימו לב: בתהליך עיכול נורמלי, האנזימים המופרשים על ידי הלבלב, הכבד והמעיים מצליחים לפרק את כל החלבונים. בצליאק, כאמור, זה לא קורה. החלבון שמתקבל הוא "סופר חלבון" שאינו מתפרק.

כשמתבוננים במבנה ה"סופר חלבון" הזה, שמים לב שיש בהרכב חומצות האמינו שלו הרבה P. זוהי חומצת אמינו הנקראת: פרולין. עובדה זו חשובה, כי מכאן תיגזר אסטרטגיה טיפולית אחרת.


אסטרטגיה טיפולית 4: חיידקים לפירוק חלבון בגובה הפרולין

גוף האדם, בשונה מגוף הפרה, למשל, אינו יודע לפרק את חלבון הפרולין, ולכן נבדקת אפשרות לקחת חיידקים ידידותיים שיש להם אנזים שמסוגל לפרק את החלבון הזה. גילו שכמות האנזים הנמצאת אצל החיידקים הללו אינה מספיקה. לכן החליטו להנדס אותם ולהעלות להם את רמת האנזים - הודות לנתון שניתן להנדס חיידקים שיוצרים כמות גדולה יותר של אנזים. בעבודה שנעשתה בארצות הברית בבני אדם הושג שיפור חלקי במצבם הקליני של החולים, אך לא היה מספיק אנזים לפירוק כמות הגלוטן שהאדם צורך ביום. החוקרים עוד לא מצאו פתרון לייצור כמות מספקת של האנזים המפרק. זה תהליך איטי.

אם כך, יתכן שהפתרון יבוא מהכיוון התרופתי: כיום קיימות תרופות שונות עם אנזימים, כגון לפירוק לקטוז. אולי זה יהיה הכיוון בפירוק הפרולין שבגלוטן.

 
שלב שלישי: אנזים הטרנסגלוטמינזה משנה את הרכב הגלוטן והופך את מטענו החשמלי

 
חומצת אמינו נוספת, שמופיעה בתוך ה"סופר חלבון" שתואר קודם, בכמות ניכרת, נקראת: גלוטמין, והיא מסומנת באות Q. חומצה זו מטופלת על ידי אנזים הטרנסגלוטמינאזה, המוכר כ-tTG, שהופך את הגלוטמין לחומצה גלוטאמית (glutamic acid). בתהליך זה מתרחש מהפך משמעותי מאוד, המשנה את המטען החשמלי של הגלוטמין מחיובי לשלילי ומשפיע על ההרכב המרחבי של הקומפלקס.

מה קורה כאן, בעצם? האנזים הזה, שנקרא "גלוטאמינאזה", לוקח את ה"סופר-מולקולה" המורכבת מקבוצות של חומצות אמינו וחותך אותן. בשפה המקצועית זה נקרא: דאמינציה של החלבון. מה שמתקבל הוא פפטיד (חלבון קטן) עם מטענים שליליים, השונה במבנהו הכימי והמרחבי מהפפטיד לפני שעבר את הטיפול הזה.


אסטרטגיה טיפולית 5: נטרול פעילות ה-tTG ברירית המעי בלבד

ברור לנו של-tTG תפקיד מרכזי בהתפתחות הדלקת. בלי שהוא יטפל בגלוטן, לא תהיה מחלה. לפיכך יש מספר חוקרים, כימאים, שעובדים על פיתוח חומרים כימיים שיבטלו את פעילות ה-tTG. אבל זה לא כל כך פשוט, לא רק מהבחינה הכימית, אלא מפני שה-tTG הוא חלבון חשוב וחיוני מאוד בגוף. הוא נמצא בכל תא בגוף ובין התאים. יש לו תפקיד של בניית רקמות הגוף, ובעיקר רקמת המשען בגוף. אבל אסור ואי אפשר לבטל אותו כליל. אם כן, מה טעם בכלל לדבר על אסטרטגיה כזאת? התשובה היא, שהיום ניתן לשלוט במיקום המדוייק אליו תגיע תרופה הנלקחת דרך הפה. לכן, מדברים על תרופה כזו שתגיע מתחת לרירית המעי ותתפרק שם במהירות, בלי שזה יגיע למקומות אחרים בגוף, ובלי שזה ייכנס לדם ויגרום נזק כללי. הרעיון הוא לבטל את הפעילות של ה-tTG בתת-רירית, בדיוק לפני שהוא מתחיל לחולל את הדלקת .


שלב רביעי: התחלת הדרדור הדלקתי

 
בשלב זה מעורבות שתי מערכות אימונולוגיות.

1. המערכת האימונולוגית הריאקטיבית

המערכת הריאקטיבית היא זו שמטפלת בפפטידים שונים: במעיים שלנו יש תאים שנקראים "מאקרופאגים", או בשמם הנפוץ יותר: "תאים דנדריטיים". אלה הם תאים שאוכלים כל דבר. לכאורה, אין כל רע בדבר, כי הם מנקים את השטח. אבל, מסתבר שקורה כאן משהו נוסף, שיש לו השלכה על התפתחות מחלת צליאק. אחרי שה-tTG טיפל בגלוטן, מה שנשאר ממנו נבלע, כאמור, על ידי התא המאקרופאגי ונחתך בו לחתיכות קטנות. בשלב הזה מתקבלים הרבה חלבונים שמקורם באותה מולקולה, אשר מוצגים על ידי הקרום של התא הזה, באמצעות לא אחר מאשר ה- HLA מסוג 2 / 8.

מה זאת אומרת? התא שבלע את החלבון מציג את הפפטיד עם המטענים השליליים למערכת האימונולוגית. מי שמקבל את המסר הוא תא T, ומכאן מתחילה ההידרדרות הדלקתית שתוארה בראשית המאמר. ננסה עכשיו להבין טוב יותר מה קורה כאן. ה-HLA מורכב משתי שרשרות מקבילות, שביניהן מעין תעלה אשר בתוכה נלכדות שאריות הגלוטן. שימו לב: אמרנו שהמטען של הגלוטן שנשאר הפך מחיובי לשלילי. למה זה חשוב? מפני שככל שהמולקולה שלילית יותר, כך היא מתבייתת טוב יותר בחריץ הזה, ואז המבנה מתקבע ויכול להיות מוצג למערכת האימונולוגית ביעילות יתירה. למה חשוב להבין זאת? כמובן, כי מכאן תיגזר אסטרטגיה טיפולית נוספת.


אסטרטגיה טיפולית 6: חנק ה-HLA באמצעות פפטיד מתחרה

חוקרים מנסים "לעבוד" על הגוף ולהביא בנקודה הזאת פפטיד אחר, "מתחזה", שה-HLA יבלע אותו ו"ייחנק" - לא יתאפשר לו להציג אותו למערכת האימונולוגית, והתהליך הדלקתי לא יתפתח. במילים אחרות: נצליח לעצור את התפתחות המחלה.

אין ספק, שכדי להתחזות לפפטיד המכיל את המרכיב הטוקסי שנותר מהגלוטן, על הפפטיד המתחזה להיות בעל תכונות, מבנה ומטען, כשל הרכיב הטוקסי, עליו להתאים לשקע שבתוך ה-HLA , להיות בעל מטען שלילי. רק אז ה-HLA יבלע את הפיתיון. פיתוח טכנולוגיה שתאפשר לסנתז פפטידים שיחנקו את ה-HLA נמצא בשלבי תכנון בטכניון בחיפה.


2. המערכת האימונולוגית בגובה האפיתליום השטחי על פני המעי הדק


במעיים נמצא גם תא שנקרא: אנטרוציט, כלומר תא סופג. אחד הסימנים הפתולוגיים בביופסיות של צליאק, הוא עלייה בקצב יצורם של תאים אלה ובירידה בתפקודם. גם כאן יש לימפוציט, המכונה: אינטר אפיתליאל לימפוציט, הממוקם בין תאי האנטרוציטים. גם הלימפוציט הזה, ברגע שהוא מתחיל להתפרע, מתרחשת דלקת. במקרה זה, בעקבות המגע עם הגלוטן מתחיל תהליך שבו התא האנטרוציטי מתחיל לשחרר כל מיני מולקולות (יש גם לו HLA אבל מסוג 1), למשל IL-15  ואחרות המשרות הידרדרות של הדלקת והרס הרירית.


אסטרטגיה טיפולית 7: ביטול התהליך הדלקתי באמצעות תרופה ביולוגית

במחלות אחרות, כגון קרוהן, דלקת פרקים שגרונית ועוד, קיימות תרופות ביולוגיות (בניגוד לתרופות פרמקולוגיות) שמיוצרות בהנדסה גנטית. גם לצליאק ניתן לנקוט באסטרטגיה טיפולית זו, על ידי מתן טיפולים בתרופות שיבטלו חלק מהחלבונים הפעילים בתהליך הדלקתי של הצליאק.

כדי שתתפתח דלקת טיפוסית לצליאק, הלימפוציטים הטוקסיים שיוצרים את המחלה צריכים להגיע אל המעיים. זהו תהליך שנקרא: homing, או "לבוא הביתה". באסטרטגיה הטיפולית שתותאם לעובדה זאת, נעשים נסיונות לנטרל את הקריאה הזאת ללימפוציטים להגיע הביתה למעיים, לאיזור הרירית או לכלי הדם המקומיים, שמתבצעת באמצעות מולקולות המוכרות למדענים. ההשערה היא, אם כן, שאם ינוטרלו המולקולות האלה, הלימפוציטים לא יגיעו לאיזור שמאפשר התלקחות של דלקת, וכך תימנע פריצת התגובה הדלקתית.


אסטרטגיות טיפוליות נוספות: חיסון אקטיבי ופסיבי ויצירת סבילות לגלוטן

חיסון: הרעיון הוא להרגיל את הגוף לגלוטן בתוך פרק מוקדם של החיים, עד שהגוף יקבל את הגלוטן כחלק ממנו ולא יילחם נגדו באמצעות המערכת החיסונית. יש עבודות מאוד מעניינות בתחום זה, בעיקר על חיות.

יצירת סבילות באמצעות אנטיגן מגוף חי אחר: ההנחה היא, שאם נזריק גלוטן לפרה, שקמח אינו כלול בתזונתה, גוף הפרה יזהה את הגלוטן כחומר שאינו שייך לה. היא תייצר נוגדן נגד הגלוטן (IGG). ועכשיו, אם ניקח נוגדנים אלה מהחלב, או מדם הפרה וניתן טיפול לבני אדם, ייתכן שזה יעבוד גם בגוף האנושי ונקבל חיסון פסיבי.

למעלה
 

Login

התחברות